MedicWord  Медицинский винегрет (Разное)  "Выбор противогрибкового препарата общего действия в педиатрии"

«Выбор противогрибкового препарата общего действия в педиатрии»

Выбор противогрибкового препарата: полиеновые антибиотики, азоловые соединения, эхинокандины

Выбор правильной эмпирической или целевой противогрибковой терапии во многом зависит от умения ориентироваться в классах многочисленных противогрибковых препаратов. Надо всегда помнить о полезных конкретных общих положениях, например: эхинокандины — это фунгициды в отношении дрожжевых и фунгистатики в отношении плесневых грибков, а азолы — наоборот. Вместе с этим необходимо учитывать эпидемиологические особенности и механизмы устойчивости грибков. В то время, как некоторые их виды по умолчанию или хотя бы часто устойчивы в отношении определенного агента или даже класса препаратов, имеется растущее количество изолированных возбудителей, которые вырабатывают устойчивость к агенту благодаря особенностям окружающей среды или из-за длительного его использования конкретными больными. А еще появляются новые виды грибков, которые обладают устойчивостью к препаратам, и которые требуют особого внимания, например, Candida auris, который может быть устойчив к нескольким препаратам. На 2019 г. в арсенале разрешенных FDA средств имеется 14 противогрибковых препаратов системного применения и еще несколько разрабатываются. В этом очерке внимание уделено лишь тем системным лекарствам, которые уже используются наиболее широко. Каждый агент существует в нескольких формах с собственной фармакокинетикой, в которой надо разбираться для того, чтобы назначение было оптимальным, особенно при тяжелых формах заболевания.

Полиены

Амфотерицин В (Amphotericin B, AmB) — это полиеновый антибиотик, применяемый с 1958 г. Выделенные из почвы, полученной из Венесуэлы, разновидности Streptomyces позволили получить 2 противогрибковых препарата, чьи названия произошли от их способности вступать в химическую реакцию как в качестве кислоты, так и в качестве основания. Амфотерицин А оказался не очень активным веществом, поэтому в клинике используется лишь AmB. Нистатин (Nystatin) — это тоже полиен, но из-за своей токсичности он используется лишь местно. AmB остается противогрибковым с самым широким спектром действия, используемым в клинической практике. Этот липофильный препарат соединяется с основным стеролом клеточной мембраны грибка — эргостеролом, и образует поры, нарушающие целостность мембраны, что приводит к быстрому фунгицидному эффекту вследствие осмотического лизиса. Токсичность обычной формулы амфотерицина В (AmB deoxycholate (AmB-D) — основная молекула, соединенная с ионным детергентом) может быть значительной, проявляясь в общих реакциях (лихорадка, мышечная ригидность) и в признаках острой и хронической почечной интоксикации. Премедикация с использованием ацетаминофена и димедрола давно применяется для профилактики возникновения общих реакций во время инфузии. Нарушение функции почек проявляет себя прежде всего снижением гломерулярной фильтрации с увеличением концентрации креатинина плазмы, а выраженная тубулярная нефропатия сопряжена с потерей калия и магния, что требует восполнения у многих детей и новорожденных, независимо от проявлений клинической симптоматики во время процедуры. Назначение солевых растворов до и после введения AmB-D смягчает проявления нарушения функции почек.

В середине 1990-х были предложены 3 формы препарата, содержащие в своем составе липиды, которые снижали токсичность при той же терапевтической эффективности. Решение об их использовании базируется на оценке побочных проявлений и стоимости препарата. Сейчас существуют 2 хорошие в клиническом отношении формы соединений с липидами: в одной их них создаются ленточные липидные комплексы AmB — амфотерицин В липидный комплекс — ABLC (Абельцет, Abelcet), в другой AmB встроен в липосомы — липосомальный амфотерицин В — L-AmB (Амбизом, AmBisome). Классическая клиническая доза для этих форм составляет 5 мг/кг в сутки, тогда как доза AmB-D — 1 мг/кг в сутки. В большинстве клинических испытаний побочное действие L-AmB было менее выражено, чем побочное действие ABLC, но обе эти формы обладали значительным преимуществом в этом отношении над AmB-D. Главный плюс липидных соединений — это способность безопасно доставлять бОльшую дозу «родительского» препарата AmB. Но стоимость обычного AmB-D значительно меньше любой из липидных формул. Третья форма — коллоидная взвесь AmB в холестерилсульфате (Amphotec), которой в США уже нет и которая обладала низкой нефротоксичностью, но высокой вероятностью возникновения побочных эффектов, связанных с введением, располагается ближе к AmB-D, чем к липидным формам, что не способствует тому, чтобы ее рекомендовать. Меньшая нефротоксичность всех трех форм связана, наверное, с тем, что их AmB связывается прежде всего с липопротеинами высокой плотности, тогда как AmB-D — с липопротеинами низкой плотности. В отличие от результатов, полученных in vitro, где существует линейная зависимость между концентрацией и эффективностью препарата, клинические испытания со сравнением действия доз L-AmB 3 мг/кг в сутки и 10 мг/кг в сутки не обнаружили большей эффективности более высокой концентрации, но лишь бОльшую токсичность. Недавние исследования фармакокинетики L-AmB показали, что у детей, получающих небольшие дозы этого препарата, она линейна, а у детей с суточной дозой, превышающей 5 мг/кг — нелинейна, пиковые концентрации препарата значительно выше и есть признаки интоксикации. Поэтому обычно не рекомендуется назначать очень высокие дозы липидных комплексов AmB, потому что это приведет лишь к появлению признаков токсичности, но не к лучшей эффективности препарата. Имеются данные о применении высоких доз таких препаратов в качестве первоочередных при очень тяжелых случаях, например, мукормикоза. Хотя среди экспертов нет единой точки зрения на этот вопрос, здесь представляется правильным использование липидного комплекса AmB в дозе, которая не меньше 5 мг/кг в сутки. Ввиду продолжительного периода полувыведения препарата и эффективности высоких концентраций, назначать его лучше 1 раз в сутки. Такая фармакокинетика объясняет, почему в некоторых испытаниях препарат назначался и 1 раз в неделю, и 1 раз в 2 недели в качестве профилактической или предупредительной терапии, хотя результаты таких попыток и не были однозначными. Если появление токсичности диктует снижение дозировки, желательно увеличить интервал между введениями (например, делать это 3 раза в неделю), но общее количество препарата на единицу веса тела лучше не уменьшать.

AmB-D используется и как несистемное средство (промывание мочевого пузыря, интравентрикулярных инстилляций, внутриплевральных инстилляций, и т.д.), но серьезных обоснований для такого применения препарата мало и вполне вероятно, что его локальное токсическое воздействие перевешивает теоретические достоинства метода. Единственным исключением является AmB в виде аэрозоля для профилактики аспергиллеза (не лечения) у реципиентов легкого при трансплантации. Из-за специфики химии жиров L-AmB вяло взаимодействует с почечными канальцами и обнаруживается в моче в меньших количествах, чем AmB-D, поэтому теоретически использование липидных комплексов при изолированных грибковых поражениях мочевыводящих путей не предоставляет обычных преимуществ. Но это только теоретическое предположение, а существующая токсичность AmB-D — реальность. Большинство экспертов полагает, что AmB-D должен оставаться в резерве для возможных случаев отсутствия липидных форм в арсенале средств. Исключение — новорожденные: некоторые ретроспективные данные позволяют считать, что у них AmB-D при инвазивных кандидозах работает более эффективно. Важно знать, что существует ряд патогенов, которые имеют природную или приобретенную устойчивость к AmB: Candida lusitaniae, Trichosporon spp, Aspergillus terreus, Fusarium spp, Pseudallescheria boydii (Scedosporium apiospermum) или Scedosporium prolificans.

Азолы

Азолы как класс противогрибковых препаратов системного действия применяются в клинике с 1981 г. и подразделяются в соответствии с количеством атомов азота в азольном кольце молекулы следующим образом:

  • имидазолы (imidazoles):
    • кетоконазол (ketoconazole — Nizoral)
  • триазолы (triazoles):
    • флюконазол (fluconazole — Diflucan, Celozole),
    • итраконазол (itraconazole — Sporanox, Sporaz, Orungal)
  • триазолы 2-го поколения (second-generation triazoles):
    • вориконазол (voriconazole — Vfend),
    • позаконазол (posaconazole — Noxafil, Posanol),
    • изавуконазол (isavuconazole — Cresemba)

Все азоловые препараты действуют на возбудителя, препятствуя синтезу эргостерола, который необходим для целостности клеточной мембраны грибка.

В то время, как полиены являются безусловными фунгицидами, азолы обладают этим свойством лишь в отношении плесневых грибков, а на дрожжевые грибки они действуют фунгистатически. Но надо помнить, что кетоконазол и флюконазол на плесень не действуют.

Единственный представитель имидазолов общего действия — кетоконазол, который обладает активностью прежде всего в отношении Candida spp и существует в виде пероральных лекарственных форм.

Итраконазол, вориконазол и позаконазол при использовании требуют мониторинга минимального уровня препарата в крови в первые 4-7 дней лечения (когда его фармакокинетика находится в состоянии динамического равновесия). Пока неясно, нуждается ли в таком наблюдении уровень изавуконазола. Еще меньше ясности с вопросом, надо или нет это делать во время первичной азолопрофилактики, хотя низкие уровни и сопряжены с большей вероятностью «прорыва» инфекции.

Флюконазол (Fluconazole)

Терапевтический спектр флюконазола шире, чем у кетоконазола, распространяясь на Cryptococcus, Coccidioides, Histoplasma. Лечебная доза для детей составляет 12 мг/кг в сутки, соответствующая уровню препарата у взрослого больного в критическом состоянии, получающего 800 мг флюконазола в день. Как и большинство других азолов флюконазол в первый день лечения взрослого больного обычно вводится ударной (насыщающей) дозой. Применение ударной дозы 25 мг/кг при лечении грудных детей хорошо изучено и, скорее всего, оправдано, но метод еще недостаточно изучен в отношении детей других возрастов. Исключение составляют дети на экстракорпоральной мембранной оксигенации, для которых из-за большего объема распределения для достижения сопоставимой концентрации требуется увеличение ударной дозы до 35 мг/кг. Флюконазол достигает относительно высоких уровней содержания в моче и цереброспинальной жидкости, сопоставимых с уровнями AmB, вследствие его низкой липофильности; причем часто уровень препарата в моче настолько высок, что становится возможным использование препарата в отношении «устойчивых» патогенов, обнаруживающихся лишь в моче.

Флюконазол остается одним из самых активных и до сих пор одним из самых безопасных системных противогрибковых средств, которыми лечат большинство кандидозов. Candida albicans по-прежнему в основном чувствительны к действию флюконазола, хотя устойчивость среди Candida, не принадлежащих к albicans, растет. Существует и увеличивается она и у Candida albicans, обнаруживающихся у детей, которые периодически получают флюконазол. Считается, что Candida krusei генетически невосприимчивы к действию флюконазола, Candida glabrata обнаруживает устойчивость к флюконазолу и вориконазолу, зависящую от дозы препарата, среди Candida tropicalis обнаруживается все больше резистентных к флюконазолу штаммов, а относительно недавно идентифицированные Candida auris обычно устойчивы к нему.

Флюконазол существует в формах для парентерального и перорального применения (биодоступность превышает 90%), токсическое действие незначительно и если обнаруживается, то в отношении печени.

Итраконазол (Itraconazole)

Спектр действия итраконазола более широк, и, в отличие от флюконазола, он активен в отношении плесневых грибков наподобие Aspergillus.

Итраконазол назначается per os в виде капсул и растворов; выпуск форм для внутривенного введения прекращен. Раствор для перорального применения предпочтительнее капсул, поскольку обеспечивает более высокую (до +30%) и более устойчивую концентрацию препарата в крови. Его лучше принимать натощак, кислотность желудочного сока на его активность не влияет. С итраконазолом в капсулах все наоборот: их лучше принимать после еды и/или запивать слабокислым напитком вроде колы для улучшения всасываемости препарата.

Наблюдение за концентрацией итраконазола в крови является, как и в отношении других азолов, ключевым моментом лечения: минимальные концентрации препарата должны быть на уровне 1-2 мкг/мЛ, а если они превышают 5 мкг/мЛ, то это говорит об увеличивающейся токсичности. Уровень концентрации препарата надо проверять через 5 дней после начала лечения. При использовании метода жидкостной хроматографии высокого давления измеряются уровни итроконазола и его активного метаболита гидроксиитраконазола — при оценке должна учитываться их сумма.

Взрослым пациентам рекомендуется назначать итраконазол по 200 мг дважды в день первые 2 суток, затем по 200 мг в день, начиная с 3-го дня. Изучение назначения ударных доз детям не проводилось. Итраконазол детям назначается 2 раза в сутки на протяжении периода лечения (а не 1 раз в сутки, как взрослым); залогом успешного лечения является мониторинг уровней препарата. Данные о фармакокинетике итраконазола у детей скудны — он не получал разрешения FDA для использования в педиатрии. Итраконазол предназначен для первоочередного лечения легких и средней тяжести форм бластомикоза, гистоплазмоза, и т.д. у взрослых. Хотя он и обладает противогрибковой активностью, его не применяют в качестве первоочередного препарата для лечения инвазивного аспергиллеза, поскольку существует гораздо более лучший выбор — вориконазол. Итраконазол не активен в отношении зигомицетов (напр., мукормикоза). У взрослых токсичен в основном для печени.

Вориконазол (Voriconazole)

Вориконазол разрешен как лечебный препарат с 2002 г. и является пока единственным лекарством, одобренным FDA для терапии детей 12 лет и старше, хотя к настоящему времени уже и накоплено немало данных о его фармакокинетике и использовании у детей 2-12 лет.

Вориконазол — производное флюконазола, поэтому воспринимать его можно как флюконазол, который лучше проникает в ткани и в цереброспинальную жидкость и обладает более широким противогрибковым спектром действия, включающим и плесневые грибки.

В то время как биодоступность вориконазола у взрослых составляет примерно 96%, у детей она, согласно данным многих исследований, равна приблизительно 50-60%, и это требует от врача тщательно следить за минимальными уровнями препарата в крови у больных, принимающих его перорально; сложности добавляет и значительная разница показателей клиренса у пациентов.

Оценивать уровни вориконазола в крови нелегко, но это необходимо для правильного его применения, как и для других азолов, и особенно важно тогда, когда есть подозрение на неудачное лечение или токсичность. Многие специалисты расценивают минимальное содержание вориконазола равное 1-2 мкг/мЛ или немного выше как минимально достаточную величину для нейтрализации патогена, но обычно токсическое действие не проявляет себя до достижения уровня 6 мкг/мЛ или выше. Минимальные уровни должны проверяться в течение 2-5 дней от начала лечения и повторно на следующей неделе для уверенности в том, что больной находится в пределах уровней терапевтического эффекта, или повторно через 4 дня после коррекции дозы препарата. Очень важно аккуратно измерить минимальный остаточный уровень непосредственно перед введением следующей дозы, забирая кровь через чистый катетер, а не через тот, через который вводится препарат. Это позволяет правильно интерпретировать данные.

Основная фармакокинетика вориконазола у взрослых и детей различна: у взрослых распад идет нелинейно, а у детей — линейно. Это объясняет увеличенные стартовые дозы вориконазола для детей, которые равны примерно 9 мг/кг, тогда как у взрослых они составляют 6 мг/кг. Младшим детям, особенно тем, которые моложе 3-х лет, требуются еще более высокие дозировки; диапазон терапевтического действия препарата у них шире. Есть, однако, немало данных о том, что нет строгой зависимости между способом дозировки и уровнями препарата на уровне популяции, что подчеркивает необходимость прилежного наблюдения с момента начальной дозы и ее корректировки по мере необходимости у индивидуальных больных. Для детей младше 2-х лет некоторые предлагают вводить препарат 3 раза в сутки для достижения достаточного его уровня в крови.

Вследствие неважного клинического и микробиологического эффектов AmB при аспергиллезной инфекции вориконазол является сегодня препаратом выбора при инвазивных формах аспергиллеза и при многих других инвазивных плесневых инфекциях (напр., псевдоаллешериоз (pseudallescheriasis), фузариоз). При инфекциях, вызываемых зигомицетами (напр., мукормикоз), вориконазол неэффективен. Он сохраняет активность в отношении большинства Candida spp, включая некоторые из тех, что устойчивы к флюконазолу, но навряд ли может соперничать с флюконазолом при лечении Candida инфекций, чувствительных к последнему. Важно помнить об увеличивающемся числе сообщений о резистентных к вориконазолу C glabrata.

Вориконазол вызывает некоторые своеобразные преходящие аномалии поля зрения у примерно 10% детей и взрослых. Растет число случаев появления фоточувствительной эритемы, напоминающей солнечный ожог, которая наблюдается у примерно 20% больных и требует для облегчения состояния не просто тени, а полной изоляции от солнечных лучей. В редких случаях длительного лечения (порядка 3-х лет) эти проявления фототоксичности вориконазола могут переходить в плоскоклеточную карциному. Признаки хронической фототоксичности препарата — показание к прекращению его приема. Появление сыпи — наиболее общее показание для переключения на позаконазол или изавуконазол, если лечение требует применения триазолов. Признаки гепатотоксичности бывают редко (2-5% больных). Вориконазол метаболизируется системой CYP2C19, и аллельный полиморфизм в популяции может требовать индивидуальной дозировки препарата. Некоторые больные азиатского происхождения обнаруживают более высокие уровни препарата в крови при появлении признаков токсичности. Вориконазол взаимодействует с многими другими препаратами, которые метаболизируются в P450 системах, что ведет к значительным изменениям показателей сывороточных концентраций конкурирующих между собой лекарственных препаратов.

Позаконазол (Posaconazole)

Позаконазол — производное итраконазола, разрешен FDA к применению в 2006 г. в форме суспензии для приема внутрь больным от 13 лет и старше. Для этих же возрастных групп в ноябре 2013 г. были одобрены таблетки с замедленным высвобождением препарата и раствор для внутривенного введения.

Для достижения наилучшего всасывания принимаемой внутрь суспензии необходимо делать это во время приема пищи, желательно жирной. Прием позаконазола натощак снижает абсорбцию принятой дозы примерно в 4 раза. Лекарственная форма в виде «замедленных» таблеток устраняет этот недостаток, поскольку всасывание идет в тонком кишечнике, но небольшая положительная зависимость от приема пищи есть и в этом случае. Если нет проблем с приемом (таблетки достаточно велики), то следует отдавать предпочтение этой форме, так как с ее помощью легче достичь требуемых уровней концентрации препарата в крови.

Из-за кислотности (pH < 5) раствора «внутривенного» позаконазола, вводить его следует с помощью центрального венозного катетера. Наполнитель циклодекстрин содержится здесь почти в тех же количествах, что и в растворе вориконазола, поэтому хотя бы теоретически не исключается возможность накопления препарата в почках.

Вопрос о том, какова должна быть доза позаконазола для ребенка, однозначного ответа не имеет и требует консультации специалиста по детским инфекционным заболеваниям. Некоторые рекомендуют принимать пероральную суспензию в количестве не меньшем, чем 18 мг/кг в сутки за 3 приема, но скорее всего, доза должна быть большей и при этом необходимо контролировать минимальный остаточный уровень препарата в крови. Существующая таблетированная форма затрудняет дозировку, поскольку таблетку нельзя делить на части. Дозы для детей внутривенного и таблетированного позаконазола в настоящий момент неизвестны, но для подростков можно, наверное, использовать рекомендованные схемы взрослых больных. При внутривенном введении применяется ударная доза по 300 мг дважды в 1-е сутки, далее по 300 мг 1 раз в сутки. Точно таким же образом назначаются таблетки с замедленным высвобождением препарата.

Максимальное количество суспензии для приема внутрь для взрослых обусловлено показателями экскреции и составляет 800 мг в сутки (дважды по 400 мг или четыре раза по 200 мг для тяжелобольных, фармакокинетика препарата у которых имеет свои особенности). Превышать максимальную суточную дозу (800 мг) нельзя.

Как и при лечении вориконазолом и итраконазолом необходимо контролировать минимальные показатели концентрации в крови больного; большинство экспертов склонны полагать, что для позаконазола терапевтический уровень соответствует концентрациям равным или превышающим 1 мкг/мЛ (для профилактического применения — 0.7 мкг/мЛ). Мониторинг следует осуществлять спустя 5 дней после начала лечения.

Активность позаконазола in vitro против Candida spp выше, чем у флюконазола и такая же, как у вориконазола. Активность против Aspergillus в тех же условиях опять же эквивалентна активности вориконазола, но примечательно то, что позаконазол — первый триазоловый препарат со значительной активностью в отношении зигомицетов, включая Rhizopus spp и Mucor spp, а так же Coccidioides, Histoplasma, Blastomyces и феогифомикозов. Лечение позаконазолом инвазивного аспергиллеза у больных хроническим гранулематозом эффективнее лечения вориконазолом.

Позаконазол разлагается глюкоронидазой печени, но не обнаруживает ингибирования энзимами CYP3A4, что делает возможным взаимодействие со многими препаратами, метаболизирующимися P450.

В настоящее время позаконазол рекомендуется для профилактики инфекций, вызываемых Candida и Aspergillus у взрослых больных, относящихся к группам высокого риска и для лечения кандидозных заболеваний ротоглотки и пищевода. Он, как и итраконазол, плохо проникает через гематоэнцефалический барьер.

Изавуконазол (Isavuconazole)

Изавуконазол — новый триазоловый препарат, рекомендованный FDA в марте 2015 г. для лечения инвазивных форм аспергиллеза и мукормикоза; формы выпуска — капсулы для приема внутрь и форма для внутривенного введения.

Противогрибковый спектр действия изавуконазола аналогичен спектру вориконазола; имеется определенная активность в отношении зигомицетов, но хуже, чем у позаконазола. По результатам клинических испытаний — активность в отношении инвазивных форм аспергиллеза и других плесневых инфекций не хуже, чем у вориканазола; есть активность против мукормикоза.

Препарат в действительности вводится в форме предшественника — изавуконазола сульфата. Дозировка: 200 мг изавуконазола (эквивалент 372 мг изавуконазола сульфата) каждые 8 часов в течение первых 2-х суток (то есть, 6 доз), далее — поддерживающие дозы 200 мг 1 раз в сутки. Период «полужизни» препарата значителен (более 5 дней), биодоступность у взрослых — 98%, при приеме внутрь влияния приема пищи (см. позоконазол перорально) не обнаружено.

Производитель не предлагает осуществлять мониторинг терапевтических концентраций, но ряд экспертов считает, что в трудных случаях измерение минимальных остаточных концентраций необходимо, и, основываясь на данных 2-3 фазы клинического испытания, предлагают ориентироваться на уровень 2-3 мкг/мЛ через 5 дней от начала лечения.

В отличие от вориконазола, форма для внутривенного пути введения не содержит циклодекстрина, что делает изавуконазол более удобным для больных с почечной недостаточностью.

Имеющийся уже (хоть и незначительный) опыт говорит о значительно меньшем уровне фоточувствительности, кожных проявлений и преходящих нарушений зрения по сравнению с вориконазолом.

Рекомендаций по конкретным дозировкам для педиатрии пока нет, но исследования в этом направлении уже начались.

Эхинокандины (Echinocandins)

Эхинокандины — системные противогрибковые препараты, официально применяющиеся с 2001 г.

Эхинокандиновые лекарственные препараты подавляют процесс формирования клеточной стенки (в отличие от полиенов и азолов, действующих на клеточную мембрану) путем неконкурентного ингибирования β-1,3-глюкансинтетазы — энзима, который есть у грибов, но отсутствует у млекопитающих. Поэтому для человека эхинокандины довольно безопасны. Они не метаболизируются CYP системой, вследствие чего возможностей лекарственного взаимодействия, как, например, у азоловых соединений, здесь меньше. Нет необходимости в корректировке доз при почечной недостаточности, хотя это требуется при очень серьезных нарушениях функции печени у больного.

Для класса в целом характерна низкая способность проникать через гематоэнцефалический барьер, хотя исследования на животных и продемонстрировали достаточное поступление препаратов в паренхиму мозга; мало эхинокандинов обнаруживается и в моче.

В то время как все 3 доступные для клинического применения представители класса имеют свои индивидуальные и важные отличия фармакокинетики и дозирования (особенно, у детей), по эффективности они примерно одинаковы.

Эхинокандины, в отличие от азолов, являются фунгицидами в отношении дрожжевых грибков, но фунгистатиками в отношении плесневых. Фунгидидное действие на дрожжи делает их предпочтительными средствами при лечении инвазивных кандидиазов. Эхинокандам отдается предпочтение в лечении инвазивного аспергиллеза лишь в качестве средств резерва — тогда, когда триазолы оказываются бессильными или есть подозрение на устойчивость к триазолам, но никогда не используются в качестве первоочередной монотерапии в случаях инвазивного аспергиллеза или при любой другой инвазивной плесневой инфекции.

Дает ли комбинированная терапия эхинокандинами и триазолами какое-то преимущество, неизвестно, поскольку одни результаты многочисленных мелкомасштабных исследований этого вопроса неоднозначны, а другие обнаруживают незначительное превосходство над монотерапией вориконазолом в только определенных популяциях больных. Некоторые специалисты применяли такую комбинированную терапию инвазивных аспергиллезов только во время начальной стадии лечения, ожидая момента появления необходимо высоких уровней триазола. Существуют данные об устойчивости Candida spp к эхинокандинам на уровне 12% (C glabrata) в одних случаях, а в других показано, что эхинокандины как класс менее активны в отношении Candida parapsilosis (примерно 10-15% плохо реагируют на лечение, хотя большинство сохраняют чувствительность, и руководства по-прежнему рекомендуют лечение эхиноспоринами при инвазивных кандидиазах).

Каспофунгин (Caspofungin)

Каспофунгин получил добро FDA для детей от 3-х месяцев до 17 лет в 2008 г. как средство эмпирической терапии предполагаемой грибковой инфекции у больных с повышенной температурой тела и нейтропенией, для лечения кандидемиии, а так же кандидозных эзофагитов, перитонитов и эмпиемы; в качестве резервного препарата при инвазивном аспергиллезе.

Поскольку другие эхинокандины были приняты на вооружение позже, сведений о них меньше, чем о каспофунгине.

Дозировка каспофунгина определяется исходя из площади поверхности тела больного, и ударная доза в первые сутки равна 70 мг/м2, далее назначаются поддерживающие дозы 50 мг/м2; общая доза препарата не должна превышать 70 мг независимо от величины дозы, полученной в результате вычислений.

Существенно более высокие дозировки каспофунгина были изучены у взрослых, но явного повышения эффективности лечения не обнаружено; однако, было установлено, что если доза 50 мг/м2 хорошо переносится, не производя должного клинического ответа, дневная доза может быть увеличена до 70 мг/м2.

Дневная доза каспофунгина для новорожденных — 25 мг/м2.

Микафунгин (Micafungin)

Микафунгин принят в 2005 г. для лечения кандидемии, кандидозных эзофагитов и перитонитов; для профилактики кандидозных инфекций у реципиентов трансплантатов стволовых клеток, а с 2013 г. разрешено его применение для лечения детей 4-х месячного возраста и старше.

В отношении микафунгина накоплено больше данных по применению в педиатрии, чем по остальным эхинокандинам. Сюда входят более детальные исследования фармакокинетики, дозировки и эффективности.

Микафунгин назначается детям в зависимости от возраста, поскольку клиренс очень велик в младших возрастных группах, а у новорожденных — особенно. Поэтому, чем младше ребенок, тем обычно выше дозировка из расчета на кг. Считается, что детская доза примерно равна 2 мг/кг в сутки, для младших она выше, доходя до 10 мг/кг в сутки у недоношенных младенцев.

Доза микафунгина для взрослых 100-150 мг 1 раз в сутки должна применяться для весящих более 40 кг.

В отличие от других эхинокандинов, нагрузочные (ударные) дозы для микафунгина не применяются.

Анидулафунгин (Anidulafungin)

Анидулафунгин существует с 2006 г. для лечения кандидемии и кандидозных эзофагитов у взрослых. Официального разрешения для использования его в детской практике нет.

Подобно другим эхинокандинам, анидулафунгин не распадается с участием Р450 и не обнаруживает выраженных способностей к взаимодействию с другими препаратами.

Данные о клинической эффективности анидулафунгина в педиатрической практике ограничены, но известно, что его фармакокинетика диктует дозирование, исходящее из веса тела больного: 3 мг/кг в сутки — нагрузочная доза, далее — 1.5 мг/кг в сутки — поддерживающие дозы. С помощью этой схемы у новорожденных и грудных детей достигаются одинаковые уровни препарата.

Дозировка для взрослых при инвазивных кандидиазах: ударная доза — 200 мг в первые сутки, далее — по 100 мг в сутки.

По "2019 Nelson’s Pediatric Antimicrobial Therapy" American Academy of Pediatrics

(создана: 2019-02-13 15:36:43, дополнена: 2019-02-15 15:55:44)

Комментарии:Наверх страницы

Оставьте Ваш вопрос или комментарий по теме «выбор противогрибкового препарата общего действия в педиатрии», пожалуйста:

Пользователь:
Текст:
Введите проверочный код, заменив последнюю цифру на 1-ю букву английского алфавита:
Код проверки    

Новости:

Журнальные статьи:

Авторские статьи: