MedicWord  Медицинский винегрет (Разное)  "Кардиотоксичность антрациклинов"

«Кардиотоксичность антрациклинов»

С момента открытия антрациклинов прошло уже более 50 лет, но они и сейчас остаются основой лечения некоторых разновидностей раковых опухолей. Но при этом использование антрациклинов несет в себе высокий риск кардиотоксичности и развития сердечной недостаточности. Буквально каждое введение доксорубицина или даунорубицина ведет к патологическим изменениям миокарда. Несмотря на предпринимаемые попытки борьбы с кардиотоксичностью антрациклинов, выраженная сердечная недостаточность остается закономерной платой за их продолжительное применение. Более того, сердечная недостаточность часто развивается годы спустя после окончания терапии онкологического заболевания.

Основным общепринятым объяснением механизма патологического влияния антрациклинов на сердце является теория возникновения свободных радикалов при их приеме, что ведет к повреждению ДНК, белков, липидов и заканчивается развитием функциональных нарушений и смертью миоцита. Но недавно была представлена другая точка зрения на этот вопрос, предполагающая, что первый этап токсического воздействия антрациклинов на миоцит не имеет ничего общего со свободными радикалами, но зависит от взаимодействия лекарственного препарата с определенной разновидностью топоизомеразы — фермента, влияющего на топологические особенности молекул ДНК.

Антрациклины мешают росту опухоли путем связывания топоизомеразы II (TOP2) и блокирования ее функции. Топоизомеразы взаимодействуют с фосфатами основы ДНК, позволяя двойной спирали ее принимать нужную форму и соответствующим образом вести себя во время репликации и транскрипции. Антрациклины взаимодействуют с ДНК как бы «переслаиваясь» с ней и образуют с ТОР2 соединения, что ведет к нарушению активности фермента, формированию патологической реакции ДНК и к смерти клетки. Имеется несколько форм топоизомеразы. Клетки опухоли, которые быстро делятся, обнаруживают высокий уровень содержания топоизомеразы IIα (ТОР2А). Другая же форма, IIβ (ТОР2B), является «общепринятой»; она же содержится и в кардиоцитах. Антрациклины не «видят» разницы между α и β формами и взаимодействуют с обеими.

Считается, что антрациклины наносят вред кардиомиоцитам, обеспечивая реакции, которые порождают свободные радикалы, пагубно влияющие на функции и жизнеспособность клеток. Многочисленные исследования in vitro и с участием животных продемонстрировали кардиозащитный эффект антиоксидантов, что вообще-то косвенно поддерживает гипотезу о роли антрациклинов в образовании свободных радикалов как инструментария кардиотоксического эффекта. Но клинические исследования способности антиоксидантов защищать сердце от повреждения, вызываемого непосредственно антрациклинами, дали отрицательный результат. Тем не менее, дексразоксан (dexrazoxane), разрешенный FDA в качестве препарата, предотвращающего антрациклиновую токсичность, работает как будто именно так — образует хелатное соединение с железом и тем самым предупреждает формирование гидроксильных радикалов в присутствии антрациклинов.

Но некоторые данные все-таки бросают вызов теории свободных радикалов. Например, работа Lyu et al. с участием культуры мышиных клеток показала, что вызываемые антрациклинами повреждения ДНК и смерть кардиомиоцитов зависят от присутствия в них TOP2b. Основываясь на этом наблюдении, Zhang et al. пошли дальше и с помощью методов генной инженерии создали линию мышей, в кардиомиоцитах которых Top2b не было. В отличие от обычных лабораторных мышей контрольной группы у этих мышей ни острых, ни хронических повреждений миоцитов при введении им доксорубицина (типичный антракцилин) не возникало. Другим подтверждением отсутствия влияния доксорубицина на миокард этих мышей была нормальная величина выброса левого желудочка — функции, нарушение которой является ключевым признаком проявления токсичности доксорубицина.

Эти же исследователи наблюдали образование свободных радикалов при участии доксорубицина, TOP2b и ДНК обычных мышей. Этот процесс выглядел скорее следствием нарушения функции митохондрий, чем следствием окисления-восстановления доксорубициновых структурных компонентов. Исследование ткани сердечной мышцы обычных мышей, получавших доксорубицин, обнаружило там признаки активации повреждающих ДНК механизмов, реализующихся при подавлении факторов транскрипции, которые являются основными в регуляции важных функций митохондрий. Таких изменений в миокарде искусственных мышей не было.

Дексразоксан изначально был создан как ингибитор TOP2. В клетке он, скорее всего, мешает доксорубицину образовать соединение с TOP2b и тем самым предотвращает повреждение ДНК и смерть клетки. Альтернативный механизм кардиозащитного действия дексразоксана может, таким образом, выражаться в блокировании связывания антрациклинов с топоизомеразой 2b, а не образованием хелатного комплекса с железом и защитой от действия свободных радикалов. Но если это так, то тогда надо думать, что действие дексразоксана на TOP2a ослабляет противоопухолевое действие антрациклинов, и это не очень приятно осознавать.

Чтобы понять соответствие приведенных опытов и клиники, нужны дополнительные исследования. Если такое соответствие есть, то оно может говорить о многом. Синтез специфичных TOP2a-ингибиторов может вести к появлению эффективных противоопухолевых лекарств, не проявляющих кардиотоксического эффекта. Возможно еще представить и маленькую молекулу, которая, избирательно связываясь с TOP2b, препятствует ее взаимодействию с антрациклинами и предотвращает тем самым гибель клетки…

Литература:

  1. Douglas B. Sawyer, M.D., Ph.D. "Anthracyclines and Heart Failure." NEJM 2012 Mar;21.

(создана: 2013-03-28 18:09:32, дополнена: 2014-04-09 22:36:30)

Журнальные статьи:Наверх страницы

добавлено: 2013-03-27 11:26:46
первоисточник: New England Journal of Medicine, vol.368 #12
первоисточник на MJW: мини-обозрение New England Journal of Medicine vol.368 #12
тип статьи: Clinical Implications of Basic Research
области медицины: Базисные науки, Внутренние болезни, Фармакология, Кардиология, Онкология
нозологические формы: Злокачественные новообразования, Класс II:Новообразования, Класс IX:Болезни системы кровообращения, Другие болезни сердца, Сердечная недостаточность
лекарственные препараты: dexrazoxane hydrochloride, doxorubicin hydrochloride, epirubicin hydrochloride, idarubicin hydrochloride
важнейшие слова: химиотерапия злокачественных опухолей, сердечная недостаточность, рак, доксорубицин, эпирубицин, антрациклины, идарубицин, дауномицин, токсическое действие антибиотиков, топоизомераза, ингибиторы топоизомеразы 2, дексразоксан, кардиотоксичность антрациклинов

Комментарии:Наверх страницы

Когда:Кто:Написал(а):
2018-07-12 01:21:03Chaweb-model.info (188.165.229...)Комментарий ожидает просмотра администратором или удален…
2018-05-29 03:28:49abba-trans.com (188.165.229...)Комментарий ожидает просмотра администратором или удален…
2018-05-17 17:39:50taxi-vovrema.info (176.31.9...)Комментарий ожидает просмотра администратором или удален…
2018-05-16 21:31:33avtouris.info (176.31.208...)Комментарий ожидает просмотра администратором или удален…
2018-05-15 06:04:53kuhninazakaz.info (176.31.208...)Комментарий ожидает просмотра администратором или удален…
Некоторые комментарии на этой странице пока не прошли модерацию…

Оставьте Ваш вопрос или комментарий по теме «кардиотоксичность антрациклинов», пожалуйста:

Пользователь:
Текст:
Введите проверочный код, заменив последнюю цифру на 1-ю букву английского алфавита:
Код проверки    

Новости:

Журнальные статьи:

Авторские статьи: