MedicWord  Медицинский винегрет (Разное)  "Экулизумаб и лечение пароксизмальной ночной гемоглобинурии маркиафавы микели"

«Экулизумаб и лечение пароксизмальной ночной гемоглобинурии маркиафавы микели»

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия (или болезнь Маркиафавы-Микели) (ПНГ) — заболевание с поражением клональных кроветворных стволовых клеток и клиническими признаками нарушения функции костного мозга, гемолитической анемии, дистонии гладкой мускулатуры и повышенным тромбообразованием:

  • Анемия:
    • слабость,
    • одышка,
    • болевой синдром,
    • потребность в гемотрансфузиях.
  • Тромбозы:
    • вен:
      • печени,
      • брыжейки,
      • кожи,
      • мозга.
    • артерий:
      • инфаркты миокарда,
      • инсульты.
  • Дистония гладкой мускулатуры:
    • дисфагия,
    • боли в животе,
    • нарушение эректильной функции.
  • Нарушенное качество жизни:
    • инвалидизирующая слабость,
    • низкие физические возможности,
    • боль,
    • одышка,
    • нарушенная функция почек.

ПНГ может начинаться как сама по себе (de novo), так и в качестве дебюта апластической анемии.

Причиной заболевания служит мутация гена PIG-A мультипотентных кроветворных стволовых клеток и их последующее распространение в организме.

Ген PIG-A нужен для биосинтеза «якорей» из гликофосфатидилинозитола, с помощью которых к клеточной мембране прикрепляются десятки протеинов. В клетках с мутацией PIG-A и в их потомках таких «заякоренных» белков мало или нет совсем. Важно то, что в этом наборе имеется два белка, CD55 и CD59, которые являются протеинами, регулирующими комплемент. Отсутствие этих протеинов — основной момент в патфизиологии пароксизмальной ночной гемоглобинурии. CD55 ингибирует C3-конвертазы, а CD59 блокирует синтез «комплекса атаки мембраны» (membrane attack complex, MAC). Потеря белков-регуляторов комплемента делает ПНГ-эритроциты подверженными внутри- и внесосудистому гемолизу. Особая роль в патогенезе ПНГ принадлежит первому из них, посредством которого в плазму крови больного поступает свободный гемоглобин. Свободный гемоглобин «собирает» в тканях окись азота (NO), наступающий дефицит которого проявляется спазмами пищевода, нарушением эректильной функции у мужчин, почечной недостаточностью, тромбозами.

Особенности течения пароксизмальной ночной гемоглобинурии у разных людей варьируют в широком диапазоне — от вялотекущих ее форм до угрожающих жизни состояний. Среднее время жизни больных — 10–15 лет, но отклонения от этих цифр очень существенны в ту и другую сторону. Тромбоз — ведущая причина смертности при ПНГ, но встречаются случаи смерти и от недостаточной функции костного мозга, почечной недостаточности, миелодиспластического синдрома, лейкоза.

Лечение пароксизмальной ночной гемоглобинурии

Независимо от того, как врач оценивает небольшие клоны ПНГ-клеток у больного (предвестники апластической анемии, миелодиспластического синдрома или субклиническая форма собственно ПНГ), никаких мер лечебного воздействия на них до появления симптоматики ПНГ начинать не надо. Уж если такие больные и нуждаются в лечебных мероприятиях, то они должны быть направлены не на бессимптомные клоны ПНГ-клеток, а на причину их появления — нарушение функции костного мозга. Клоны, численность клеток которых не превышает 10%, редко требуют клинического вмешательства, но больной при этом должен регулярно обследоваться для того, чтобы не прозевать возможный момент экспансии клона. Автор этой рекомендации проводит такие исследования каждые 6–12 мес.

Для больных «классической» формой пароксизмальной ночной гемоглобинурии пока есть только 2 способа лечения, эффективность которых безусловно доказана:

  • трансплантация аллогенного костного мозга,
  • ингибиция комплемента экулизумабом (солирисом).

…причем последний на причину заболевания не влияет…

Кортикостероиды способны улучшать уровень гемоглобина крови и уменьшать выраженность гемолиза у некоторых больных, но потенциальная токсичность при долговременном применении и ограниченная эффективность снижают их терапевтическую ценность.

Экулизумаб представляет из себя гуманизированное моноклональное антитело к С5, ингибирующее активацию конечного комплекса комплемента, которое было специально спроектировано для снижения иммуногенности и выключения эффекторной функции. Человеческие IgG2 и IgG4 последовательности тяжелых цепей соединены так, чтобы образовался участок, который не способен связываться с Fc-рецепторами, делая таким образом невозможной активацию каскада комплемента. Экулизумаб проявляет высокий аффинитет к С5 человека, эффективно блокируя его расщепление и снижая возможности вызывать воспаление (С5а) и лизис клеток (С5b-9).

Поскольку С5 является общим звеном для всех возможных путей активации комплемента, блокада этой точки прерывает цепь каскадных превращений независимо от причины, вызвавшей активацию. Более того, блокада С5 сохраняет важнейшие иммунозащитные и иммунорегуляторные функции компонентов…. После того, как эффективность экулизумаба была продемонстрирована в ходе двух клинических испытаний, он был разрешен FDA для лечения пароксизмальной ночной гемоглобинурии в 2007 г. (немного об истории создания препарата…)

Экулизумаб высокоэффективен как средство, уменьшающее внутрисосудистый гемолиз при ПНГ, но неэффективен в отношении внесосудистого гемолиза и никак не влияет на нарушенную функцию костного мозга. Таким образом, он наиболее приемлем для больных типичной ПНГ.

Лечение экулизумабом:

  • уменьшает потребность в гемотрансфузиях вплоть до их отмены,
  • улучшает качество жизни,
  • уменьшает риск тромбообразования.

За 2 недели до начала лечения экулизумабом больной должен быть вакцинирован против Neisseria meningitides, поскольку блокирование комплемента в известной нам точке С5 повышает опасность развития инфекций, вызываемых имеющими капсулу микроорганизмами, особенно N.meningitides and N.gonorrhoeae. Ревакцинации надо проводить каждые 3–5 лет. Больной должен быть осведомлен о том, как может начинаться менингококковая инфекция, и при появлении какой-либо ее симптоматики немедленно обращаться за медицинской помощью.

Назначается экулизумаб внутривенно по схеме.

Препарат вполне безопасен и хорошо переносится, но проблема в том, что получать его больной должен неопределенно долгое время, поскольку на причину заболевания экулизумаб не действует.

Самое частое проявление побочного действия экулизумаба — головная боль, которая возникает примерно у половины больных, которым он назначен. Чаще всего она бывает в начале лечения, после 1-го и/или 2-го введения лекарственного препарата, а позже встречается редко.

Самое серьезное осложнение лечения экулизумабом — менингококковый сепсис. Больные должны знать о том, что даже у привитых имеется примерно 0.5% вероятность возникновения этой опаснейшей формы менингококковой инфекции в течение года.

Не существует доказательно обоснованных четких показаний для назначения лечения ПНГ.

В типичных случаях специалисты рекомендуют экулизумаб при наличии у больного выраженной слабости, повышенного тромбообразования, невозможности обойтись без гемотрансфузий, частых пароксизмов болевого синдрома, почечной недостаточности и т. п. серьезных осложнений. При незначительной или отсутствующей клинической симптоматике рекомендовано «настороженное выжидание» и воздержание от приема экулизумаба.

В случаях ПНГ, связанной с апластической анемией (АА), лечение должно быть направлено на причину заболевания (функциональная несостоятельность костного мозга) при тщательном наблюдении за клоном ПНГ-клеток методом проточной цитометрии. Больным с тяжелой формой АА показана либо аллогенная трансплантация костного мозга, либо консервативное лечение иммуносупрессорами с учетом возраста пациента и наличия подходящего HLA-совместимого донора-родственника.

Большинство больных отмечают положительные изменения своего состояния уже в первые часы (максимум — дни) после введения первой же дозы экулизумаба. Опытный врач осуществляет наблюдение за больными с помощью подсчета всех клеток крови, ретикулоцитов, определения уровней ЛДГ и биохимического профиля каждую из первых 4-х недель, а затем — минимум каждый месяц.

ЛДГ возвращается к норме (или почти к норме) в течение первых же дней (в пределах недели) лечения.

Число ретикулоцитов часто остается превышающим норму, что объясняется продолжающимся внесосудистым гемолизом.

Уровень гемоглобина крови вариабелен и зависит от степени внесосудистого гемолиза и степени повреждения костного мозга.

ПНГ-эритроциты часто имеют повышенное содержание С3 (вследствие дефицита CD55) и очень быстро исчезают вледствие работы селезенки.

У типичных больных с «трансфузионной зависимостью» отмечается значительное снижение числа переливаний красных кровяных клеток, причем более половины этих больных достигают состояния «трансфузионной независимости».

У немногих получающих экулизумаб больных (менее 2%) наблюдаются рецидивы внутрисосудистого гемолиза и симптоматики пароксизмальной ночной гемоглобинурии. Чаще всего это происходит за 1–2 дня до очередного введения препарата и сопровождается резким подъемом уровня ЛДГ. Если такая картина происходит регулярно, рекомендуется сократить интервал между инъекциями до 12–12 дней или каждые 14 дней вводить больному повышенную дозу экулизумаба — 1200 мГ.

Инфекционные заболевания (напр., грипп или вирусный гастроэнтерит) или травма могут стать причиной повышения активности комплемента, что тоже выражается в преходящих «всплесках» гемолиза. Возникновение таких эпизодов не требует изменений дозировки экулизумаба.

Трансплантация костного мозга — единственное по-настоящему действенное средство при ПНГ, но сопряженное со значительным риском. С появлением экулизумаба появилась возможность тоже продлевать жизнь больного, хоть и не излечивая само заболевание, но с меньшей возможностью осложнений. Поэтому аллогенная трансплантация настоятельно рекомендуется лишь больным с выраженной и угрожающей жизни цитопенией и в тех редких случаях выраженного гемолиза или наклонности к тромбоэмболиям, на которые экулизумаб почему-то эффективно не действует.

Экулизумаб и тромбообразование

Тромбозы — главная причина смертности у больных ПНГ, при которых средства антикоагуляционной и тромболитической терапии часто бывают крайне необходимы (особенно, первые).

Тромбообразование является по мнению ряда специалистов абсолютным показанием к назначению экулизумаба. Менее однозначно решается вопрос о том, должны ли не получающие экулизумаб больные получать антикоагуляционную терапию. И особенно трудно решить, следует ли отменять антикоагулянты тем больным, которым назначен экулизумаб, но в анамнезе которых есть указания на предшествовавшие тромбозы. При этом известно, что польза профилактической антикоагуляционной терапии у больных ПНГ не доказана и что она, учитывая часто имеющую место тромбоцитопению, может быть просто опасна сама по себе.

Таким образом, можно считать, что назначать антикоагулянты больным пароксизмальной ночной гемоглобинурией при отсутствии абсолютных показаний не следует. Возможные исключения:

  • больные с постоянно высокими уровнями D-димера,
  • беременные с ПНГ,
  • больные в послеоперационном периоде.

Экулизумаб и беременность

Страдающие пароксизмальной ночной гемоглобинурией беременные женщины испытывают более значительную потребность в фолатах и железе, хотя из-за внутрисосудистого гемолиза эти потребности высоки у всех больных ПНГ. В некоторых случаях беременным надо назначать введение препаратов железа внутривенно.

Беременность и противозачаточные таблетки увеличивают риск возникновения тромбозов при ПНГ. Несмотря на отсутствие специальных клинических исследований по этому вопросу, достоверно известно об имевших место случаях гибели как матери, так и плода. При отсутствии противопоказаний к антикоагуляционной терапии показано применение гепарина с низким молекулярным весом. В случаях обнаружения значительных ПНГ-клонов можно рекомендовать назначение гепарина таким беременным в дозе 1 мГ/кГ подкожно каждые 12 часов. В зависимости от темпов и степени набора веса необходимо контролировать уровни антифактора Ха. Часто бывает необходимо перед родами перейти на нефракционный гепарин, если предполагается проведение кесарева сечения. В послеродовом периоде введение антикоагулянтов надо продолжать.

Экулизумаб относится к медицинским препаратам категории С, то есть, его действие изучалось на животных и исследования показали, что препарат неблагоприятно действует на плод; над людьми такие опыты не ставились. Экулизумаб может быть назначен только тогда, когда возможная польза превышает потенциальный риск, связанный с приемом препарата. И часто эта польза может быть весьма существенной. При этом надо принять во внимание дизайн и структуру молекулы экулизумаба, гибридный Fc участок которого с IgG2 и IgG4 компонентами спроектирован так, что реализация любого эффекторного механизма антитела становится невозможной. Поскольку изотипы IgG2 не проникают через плаценту, возможность действия экулизумаба на плод очень мала. К 2009 г. был описан единственный к тому времени случай назначения экулизумаба больной ПНГ женщине на 30-й неделе беременности. Двуяйцевые близнецы были рождены с помощью кесарева сечения; никаких осложнений не было зафиксировано. Безусловно то, что вопрос «экулизумаб и беременность» требует тщательного изучения.

Заключение

Экулизумаб — пока единственный одобренный FDA препарат для лечения пароксизмальной ночной гемоглобинурии (болезни Маркиафавы-Микеле). Поэтому, пока что главным вопросом является не «ЧЕМ лечить?», а «КОГДА лечить?»

Учитывая высокую стоимость экулизумаба, невозможность с его помощью воздействовать на причину заболевания и то, что применять его можно (надо) всю жизнь, к нему более всего применима стратегия резерва, предназначенного специально для больных с высоким количеством ПНГ-клеток или для больных с наклонностью к тромбообразованию, не зависящему от величины ПНГ-клона. Отдельными темами остаются вопросы, связанные с началом лечения (показания и противопоказания), обязательности или необязательности профилактической противосвертывающей терапии и безопасности использования экулизумаба во время беременности.

Литература:

  1. Brodsky RA. Narrative review. Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: the physiology of complement-related hemolytic anemia. Ann Intern Med.2008;148:587-595.
  2. Schubert J, Hillmen P, Roth A, et al. Eculizumab, a terminal complement inhibitor, improves anaemia in patients with paroxysmal nocturnal haemoglobinuria. Br J Haematol. 2008 May 22.

(создана: 2013-03-15 18:31:15, дополнена: 2014-04-09 22:36:30)

Журнальные статьи:Наверх страницы

Многие больные пароксизмальной ночной гемоглобинурией, резистентные к лечению экулизумабом, имеют полиморфизм гена, кодирующего белок С5.
добавлено: 2014-02-25 11:40:26
первоисточник: New England Journal of Medicine, vol.370 #7
первоисточник на MJW: мини-обозрение New England Journal of Medicine vol.370 #7
тип статьи: Original Articles
области медицины: Внутренние болезни, Гематология, Онкология, Медицинская генетика
нозологические формы: Класс III:Болезни крови, кроветворных органов и отдельные нарушения, вовлекающие иммунный механизм, Анемии вследствие ферментных нарушений, Приобретенная гемолитическая анемия, Пароксизмальная ночная гемоглобинурия [Маркиафавы-Микели]
лекарственные препараты: eculizumab
важнейшие слова: экулизумаб, пароксизмальная ночная гемоглобинурия, пароксизмальная ночная гемоглобинурия лечение, экулизумаб и лечение пароксизмальной ночной гемоглобинурии маркиафавы микели
Экулизумаб (солирис) при пароксизмальной ночной гемоглобинурии достаточно эффективен и хорошо переносится больными.
добавлено: 2013-02-05 14:28:29
первоисточник: New England Journal of Medicine, vol.350 #6
первоисточник на MJW: мини-обозрение New England Journal of Medicine vol.350 #6
тип статьи: Original Articles
области медицины: Внутренние болезни, Гематология, Онкология
нозологические формы: Класс III:Болезни крови, кроветворных органов и отдельные нарушения, вовлекающие иммунный механизм, Анемии вследствие ферментных нарушений, Приобретенная гемолитическая анемия, Пароксизмальная ночная гемоглобинурия [Маркиафавы-Микели]
лекарственные препараты: eculizumab
важнейшие слова: аутологичная трансплантация костного мозга, экулизумаб, солирис, пароксизмальная ночная гемоглобинурия, пароксизмальная ночная гемоглобинурия лечение, внутрисосудистый гемолиз, экулизумаб и лечение пароксизмальной ночной гемоглобинурии маркиафавы микели

Комментарии:Наверх страницы

Когда:Кто:Написал(а):
2018-04-22 12:39:42Williamnig (37.214.208...)Комментарий ожидает просмотра администратором или удален…
2018-04-20 12:19:19Williamnig (37.214.208...)Комментарий ожидает просмотра администратором или удален…
2018-03-11 15:01:39Karloswpb (37.215.103...)Комментарий ожидает просмотра администратором или удален…
2017-12-24 16:34:09Bogdanmrv (37.215.113...)Комментарий ожидает просмотра администратором или удален…
2017-11-25 11:43:50Mihaelpzh (37.215.170...)Комментарий ожидает просмотра администратором или удален…
2017-05-04 12:04:31Незарегистрированный (80.235.55...)У меня тоже ПНГ,заболеванию уже 13 лет!Делаю переливание,сейчас предложили лечение SOLIRIS . Буду пробовать лечение , терять нечего :-) ....
2016-04-21 22:44:21Незарегистрированный (178.159.28...)Получаю лечение "Солирисом". ЛДГ не опускается ниже 500, в среднем около 550. Гемоглобин держится в пределах 98-107, при ОРЗ или др. заболеваниях (даже при обычном кашле) гемоглобин падает до 70-80. В целом могу отметить, что на фоне препарата снизилось проявление гемолитического криза, нет острого состояния недомогания, боли и желтизна кожи/склер появляются значительно реже.
2015-05-17 22:39:18Незарегистрированный (62.33.191...)У мужа Пнг, живем на препарате экулизумаб. Если получаем своевременно, то качество жизни мало отличается от нормального, при перерывах-погибаем. Какая альтернатива и чем помочь в такие дни-не знаем, к кому обратитьсч-тоже, будем рады советам.
Некоторые комментарии на этой странице пока не прошли модерацию…

Оставьте Ваш вопрос или комментарий по теме «экулизумаб и лечение пароксизмальной ночной гемоглобинурии маркиафавы микели», пожалуйста:

Пользователь:
Текст:
Введите проверочный код, заменив последнюю цифру на 1-ю букву английского алфавита:
Код проверки    

Новости: {+ more NEWS!}

Журнальные статьи:

Авторские статьи: