Пароксизмальная ночная гемоглобинурия [Маркиафавы-Микели] (D59.5)
Пароксизмальная ночная гемоглобинурия (ПНГ — Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria, PNH) — редкая приобретенная разновидность гемолитической анемии, основными клиническими проявлениями которой являются:
- внутрисосудистый гемолиз с характерными возвратными периодами появления темной мочи (гемоглобинурии) преимущественно по утрам;
- несостоятельность костного мозга;
- повышенное тромбообразование;
- хроническое течение;
Заболевание известно со 2-й половины XIX в.
Пароксизмальная ночная гемоглобинурия вызывается распространением незлокачественных миелоидных стволовых клеток (эритроцитарных, гранулоцитарных, тромбоцитарных линий) с приобретенной соматической мутацией одного из генов Х-хромосомы (PIG-A).
Патофизиология пароксизмальной ночной гемоглобинурии
События развиваются примерно так: мутация PIG-A -> недостаточность рецепторов так называемого «GPI-якоря» -> недостаточность GPI-APs, особых белков, в норме располагающихся на поверхности мембраны кроветворной клетки с помощью этого «якоря», а при такой патологии теряющих эту способность. Этот дефицит делает популяцию эритроцитов необычайно чувствительной к активным комплементарным факторам, так как другие специфические белки (С8, CD55 и CD59) постигает такая же судьба. Хронический внутрисосудистый гемолиз при ПНГ связан с альтернативным механизмом действия комплемента.
Биохимические механизмы патологии клеток костного мозга у больных с пароксизмальной ночной гемоглобинурией изучены недостаточно.
Эпидемиология ПНГ
Примерно четверть всех случаев пароксизмальной ночной гемоглобинурии связана с апластической анемией (АА): либо возникает из АА, либо в АА переходит.
У 5–10% больных возникает острый миелоидный лейкоз.
Самый типичный возраст больного с впервые установленным диагнозом — немного больше 40 лет, но примерный диапазон в целом — от 16 до 75 лет. Средняя продолжительность жизни после установления диагноза — 10 лет. Возможны спонтанные длительные ремиссии.
Клиника пароксизмальной ночной гемоглобинурии
Обычно ПНГ начинается исподволь, а первым пугающим больного проявлением болезни обычно бывает ночной гемолиз и последующая утренняя гемоглобинурия. Подобные эпизоды в дальнейшем носят нерегулярный характер, а типичная частота — один эпизод в несколько недель.
Причины такой характерной зависимости симптомов от времени суток неясны. Возможно, ускоренный гемолиз происходит ночью, во время сна потому, что при нем возникает относительная гиперкапния, вызывающая легкий ацидоз и активацию комплемента. Тем не менее, у ряда больных хронический гемолиз со сном не связан, у других нет видимой гемоглобинурии вообще, а у некоторых она наблюдается в течение всего дня. Очередной пароксизм гемолиза может быть спровоцирован стрессом или инфекцией, но часто явную его причину бывает невозможно выяснить. Больные могут красочно рассказывать об изменениях цвета мочи: цвет чая, цвет красного дерева, цвет машинного масла, кока-колы… Еще цвет мочи описывается ими как комбинация красного, оранжевого, коричневого и черного цветов.
Большинство клинической симптоматики пароксизмальной ночной гемоглобинурии связано с комплемент-опосредованным внутрисосудистым гемолизом и включает в себя:
- хронический гемолиз;
- тромбообразование;
- обычно главная причина смерти
- рецидивирующие инфекции;
- бактериальные и грибковые — тоже могут угрожать жизни
- развитие аплазии костного мозга;
Клиника ПНГ
Клинические проявления пароксизмальной ночной гемоглобинурии содержат в себе больше, чем признаки обычной гемолитической анемии:
- Внутрисосудистый гемолиз:
-
- темная моча,
- дефицит железа,
- острая почечная недостаточность
- Инфекции:
-
- cинуситы,
- пневмонии,
- cептические состояния
- Флеботромбозы:
- Встречаются примерно у трети больных. Характерна их нетипичная локализация, например, тромбоз печеночных вен, ведущий к развитию синдрома Бадда-Киари, тромбоз вен брыжейки, сагиттальных синусов. Осложнения тромбозов при пароксизмальной ночной гемоглобинурии очень опасны и могут оказаться фатальными, потому что их очень трудно лечить, даже с использованием тромболитических препаратов.
- Интересно то, что сказанное в основном относится к представителям белой расы, в то время как у больных с азиатским происхождением тромбоз вен развивается редко.
- Патологический гемопоэз:
-
- макроцитоз,
- панцитопения,
- апластическая анемия
- Эволюция в миелодисплазию, нелимфобластный лейкоз…
Хотя ПНГ болеют в основном взрослые, заболевание может встречаться и в детском возрасте. Поэтому о пароксизмальной ночной гемоглобинурии надо вспомнить в каждом случае обнаружения у ребенка «непонятной» цитопении или тромбоза!
Особенности пароксизмальной ночной гемоглобинурии у детей:
Диагноз пароксизмальной ночной гемоглобинурии у детей часто «запаздывает» примерно на 2 года после появления первых симптомов.
У очень немногих маленьких пациентов темная моча оказывается первым симптомом, а примерно у 1/3 больных ПНГ детей клинически выраженной гемоглобинурии не бывает вообще.
Тромбозы развиваются примерно у 1/3 больных и некоторые из них оказываются смертельными.
У всех больных имеются лабораторные подтверждения нарушенного или неэффективного гемопоэза.
Кривая выживаемости таких детей говорит о том, что через 10 лет в живых остается лишь 60% больных, хотя некоторые из смертей, вошедших в эту статистику, произошли вследствие осложнений панцитопении тогда, когда еще не было некоторых современных антибиотиков и трансфузионных препаратов.
При наличии HLA-соответствующих доноров-родственников рекомендуется рассмотреть возможность трансплантации костного мозга; в таких случаях процент успеха довольно высок. Использование других доноров часто чревато высоким процентом осложнений и летальности и не может быть рекомендовано, хотя успешные случаи таких трансплантаций как будто и описаны.
Лабораторные показатели
У большинства больных ПНГ наблюдается выраженная анемия (концентрация гемоглобина — меньше 6 г/дЛ). В мазках периферической крови обнаруживаются гипохромные карликовые эритроциты (микроциты). Диагностическими тестами являются гемолиз, вызванный сахарозой (sucrose hemolysis(sugar-water)), и более чувствительная и специфичная проточная цитометрия (flow cytometry). Классический симптом хронического внутрисосудистого гемолиза — гемосидеринурия (выделение с мочой содержащего железо пигмента, образующегося из гемоглобина при разрушении эритроцитов).
Прочие лабораторные показатели (типичные, впрочем, для гемолитических анемий вообще):
- сыроточный гаптоглобин ↓,
- время жизни эритроцитов ↓,
- изоэнзимы LD1 и LD2 лактатдегидрогеназы (LDH) ↑,
- общий билирубин ↑ (реже — норма),
- антиглобулиновый тест — ±
Лечение пароксизмальной ночной гемоглобинурии
- трансфузионная терапия:
- используются только отмытые эритроциты для избежания введения дополнительных количеств комплемента
- антибиотики
- антикоагулянты:
- следует избегать назначения гепарина, который может активизировать комплемент. Рекомендован phenprocoumon.
- препараты железа и фолиевой кислоты
- кортикостероиды:
- преднизолон 50–100 мГ в/в) при гемолитических кризах.
- Некоторые рекомендуют именно во время наблюдаемых гемолитических эпизодов принимать преднизон 1–2 мГ/кГ в день в течение 1–3 суток, что позволяет влиять на процесс гемолиза.
- экулизумаб (солирис):
- гуманизированные моноклональные антитела к терминальному комплементарному комплексу C5, блокирующие активацию комплемента и лизис эритроцитов, им вызываемый. Препарат весьма эффективно уменьшает гемолиз, снижает риск образования тромбов и улучшает качество жизни больного.
- трансплантация аллогенного костного мозга:
- по сути — единственное лечебное этиопатогенетическое мероприятие при ПНГ. Рекомендовано лишь в тяжелых случаях (гемолитические кризы, осложнения в виде тромбоэмболий, и т. д.)
Еще одна небольшая статья о Солирисе…
--------------------
- «Clinical Hematology: Theory and Procedures» — Mary Louise Turgeon. — 5th 2012
- «Concise Manual of Hematology and Oncology» — D. P. Berger et al. — 2008
- «Nathan and Oski’s hematology of infancy and childhood» — Stuart H. Orkin — 7th — 2009
(создана: 2013-02-05 19:59:18, дополнена: 2014-04-09 22:44:56)
Журнальные статьи:Наверх страницы
- Многие больные пароксизмальной ночной гемоглобинурией, резистентные к лечению экулизумабом, имеют полиморфизм гена, кодирующего белок С5.
- Экулизумаб (солирис) при пароксизмальной ночной гемоглобинурии достаточно эффективен и хорошо переносится больными.
- Пароксизмальная ночная гемоглобинурия - редкое заболевание, практическое изучение которого помогло в поиске средств лечения других болезней.
Комментарии:Наверх страницы