Пароксизмальная ночная гемоглобинурия [Маркиафавы-Микели] (D59.5)

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия (ПНГ — Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria, PNH) — редкая приобретенная разновидность гемолитической анемии, основными клиническими проявлениями которой являются:

• внутрисосудистый гемолиз с характерными возвратными периодами появления темной мочи (гемоглобинурии) преимущественно по утрам;
• несостоятельность костного мозга;
• повышенное тромбообразование;
• хроническое течение;

Заболевание известно со 2-й половины XIX в.

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия вызывается распространением незлокачественных миелоидных стволовых клеток (эритроцитарных, гранулоцитарных, тромбоцитарных линий) с приобретенной соматической мутацией одного из генов Х-хромосомы (PIG-A).

Патофизиология пароксизмальной ночной гемоглобинурии

События развиваются примерно так: мутация PIG-A -> недостаточность рецепторов так называемого «GPI-якоря» -> недостаточность GPI-APs, особых белков, в норме располагающихся на поверхности мембраны кроветворной клетки с помощью этого «якоря», а при такой патологии теряющих эту способность. Этот дефицит делает популяцию эритроцитов необычайно чувствительной к активным комплементарным факторам, так как другие специфические белки (С8, CD55 и CD59) постигает такая же судьба. Хронический внутрисосудистый гемолиз при ПНГ связан с альтернативным механизмом действия комплемента.

Биохимические механизмы патологии клеток костного мозга у больных с пароксизмальной ночной гемоглобинурией изучены недостаточно.

Эпидемиология ПНГ

Примерно четверть всех случаев пароксизмальной ночной гемоглобинурии связана с апластической анемией (АА): либо возникает из АА, либо в АА переходит.

У 5–10% больных возникает острый миелоидный лейкоз.

Самый типичный возраст больного с впервые установленным диагнозом — немного больше 40 лет, но примерный диапазон в целом — от 16 до 75 лет. Средняя продолжительность жизни после установления диагноза — 10 лет. Возможны спонтанные длительные ремиссии.

Клиника пароксизмальной ночной гемоглобинурии

Обычно ПНГ начинается исподволь, а первым пугающим больного проявлением болезни обычно бывает ночной гемолиз и последующая утренняя гемоглобинурия. Подобные эпизоды в дальнейшем носят нерегулярный характер, а типичная частота — один эпизод в несколько недель.

Причины такой характерной зависимости симптомов от времени суток неясны. Возможно, ускоренный гемолиз происходит ночью, во время сна потому, что при нем возникает относительная гиперкапния, вызывающая легкий ацидоз и активацию комплемента. Тем не менее, у ряда больных хронический гемолиз со сном не связан, у других нет видимой гемоглобинурии вообще, а у некоторых она наблюдается в течение всего дня. Очередной пароксизм гемолиза может быть спровоцирован стрессом или инфекцией, но часто явную его причину бывает невозможно выяснить. Больные могут красочно рассказывать об изменениях цвета мочи: цвет чая, цвет красного дерева, цвет машинного масла, кока-колы… Еще цвет мочи описывается ими как комбинация красного, оранжевого, коричневого и черного цветов.

Большинство клинической симптоматики пароксизмальной ночной гемоглобинурии связано с комплемент-опосредованным внутрисосудистым гемолизом и включает в себя:

хронический гемолиз;

тромбообразование;

обычно главная причина смерти

рецидивирующие инфекции;

бактериальные и грибковые — тоже могут угрожать жизни

развитие аплазии костного мозга;

Клиника ПНГ

Клинические проявления пароксизмальной ночной гемоглобинурии содержат в себе больше, чем признаки обычной гемолитической анемии:

Внутрисосудистый гемолиз:

• темная моча,
• дефицит железа,
• острая почечная недостаточность

Инфекции:

• cинуситы,
• пневмонии,
• cептические состояния

Флеботромбозы:

Встречаются примерно у трети больных. Характерна их нетипичная локализация, например, тромбоз печеночных вен, ведущий к развитию синдрома Бадда-Киари, тромбоз вен брыжейки, сагиттальных синусов. Осложнения тромбозов при пароксизмальной ночной гемоглобинурии очень опасны и могут оказаться фатальными, потому что их очень трудно лечить, даже с использованием тромболитических препаратов.

Интересно то, что сказанное в основном относится к представителям белой расы, в то время как у больных с азиатским происхождением тромбоз вен развивается редко.

Патологический гемопоэз:

• макроцитоз,
• панцитопения,
• апластическая анемия

Эволюция в миелодисплазию, нелимфобластный лейкоз…

Хотя ПНГ болеют в основном взрослые, заболевание может встречаться и в детском возрасте. Поэтому о пароксизмальной ночной гемоглобинурии надо вспомнить в каждом случае обнаружения у ребенка «непонятной» цитопении или тромбоза!

Особенности пароксизмальной ночной гемоглобинурии у детей:

Диагноз пароксизмальной ночной гемоглобинурии у детей часто «запаздывает» примерно на 2 года после появления первых симптомов.

У очень немногих маленьких пациентов темная моча оказывается первым симптомом, а примерно у 1/3 больных ПНГ детей клинически выраженной гемоглобинурии не бывает вообще.

Тромбозы развиваются примерно у 1/3 больных и некоторые из них оказываются смертельными.

У всех больных имеются лабораторные подтверждения нарушенного или неэффективного гемопоэза.

Кривая выживаемости таких детей говорит о том, что через 10 лет в живых остается лишь 60% больных, хотя некоторые из смертей, вошедших в эту статистику, произошли вследствие осложнений панцитопении тогда, когда еще не было некоторых современных антибиотиков и трансфузионных препаратов.

При наличии HLA-соответствующих доноров-родственников рекомендуется рассмотреть возможность трансплантации костного мозга; в таких случаях процент успеха довольно высок. Использование других доноров часто чревато высоким процентом осложнений и летальности и не может быть рекомендовано, хотя успешные случаи таких трансплантаций как будто и описаны.

Лабораторные показатели

У большинства больных ПНГ наблюдается выраженная анемия (концентрация гемоглобина — меньше 6 г/дЛ). В мазках периферической крови обнаруживаются гипохромные карликовые эритроциты (микроциты). Диагностическими тестами являются гемолиз, вызванный сахарозой (sucrose hemolysis(sugar-water)), и более чувствительная и специфичная проточная цитометрия (flow cytometry). Классический симптом хронического внутрисосудистого гемолиза — гемосидеринурия (выделение с мочой содержащего железо пигмента, образующегося из гемоглобина при разрушении эритроцитов).

Прочие лабораторные показатели (типичные, впрочем, для гемолитических анемий вообще):

• сыроточный гаптоглобин ↓,
• время жизни эритроцитов ↓,
• изоэнзимы LD1 и LD2 лактатдегидрогеназы (LDH) ↑,
• общий билирубин ↑ (реже — норма),
• антиглобулиновый тест — ±

Лечение пароксизмальной ночной гемоглобинурии

трансфузионная терапия:

используются только отмытые эритроциты для избежания введения дополнительных количеств комплемента

антибиотики

антикоагулянты:

следует избегать назначения гепарина, который может активизировать комплемент. Рекомендован phenprocoumon.

препараты железа и фолиевой кислоты

кортикостероиды:

преднизолон 50–100 мГ в/в) при гемолитических кризах.

Некоторые рекомендуют именно во время наблюдаемых гемолитических эпизодов принимать преднизон 1–2 мГ/кГ в день в течение 1–3 суток, что позволяет влиять на процесс гемолиза.

экулизумаб (солирис):

гуманизированные моноклональные антитела к терминальному комплементарному комплексу C5, блокирующие активацию комплемента и лизис эритроцитов, им вызываемый. Препарат весьма эффективно уменьшает гемолиз, снижает риск образования тромбов и улучшает качество жизни больного.

трансплантация аллогенного костного мозга:

по сути — единственное лечебное этиопатогенетическое мероприятие при ПНГ. Рекомендовано лишь в тяжелых случаях (гемолитические кризы, осложнения в виде тромбоэмболий, и т. д.)

Еще одна небольшая статья о Солирисе…

--------------------

1. «Clinical Hematology: Theory and Procedures» — Mary Louise Turgeon. — 5th 2012
2. «Concise Manual of Hematology and Oncology» — D. P. Berger et al. — 2008
3. «Nathan and Oski’s hematology of infancy and childhood» — Stuart H. Orkin — 7th — 2009

(создана: 2013-02-05 19:59:18, дополнена: 2014-04-09 22:44:56)